幹細胞治療肝硬化(huà)，改善肝功能

據數據顯示，我國各類型肝炎病例合計約1.03億，占全球病毒性肝病患者的(de)30%，可(kě)粗略理(lǐ)解爲全球每三個(gè)病毒性肝病患者就有一個(gè)在中國。而另一方面，我國非感染性肝病患者人(rén)數合計超過4億（其中包括6000萬成人(rén)酒精肝患者，2億非酒精性脂肪肝病性肝病患者），占全球的(de)41.23%，患病人(rén)數遠(yuǎn)超感染性肝病患者。

什(shén)麽是肝硬化(huà)

肝硬化(huà)是一種臨床常見的(de)慢(màn)性進行性肝病，由一種或多(duō)種病因長(cháng)期或反複作用(yòng)形成的(de)彌漫性肝損害。在我國大(dà)多(duō)數爲肝炎後肝硬化(huà)，少部分(fēn)爲酒精性肝硬化(huà)和(hé)血吸蟲性肝硬化(huà)。病理(lǐ)組織學上有廣泛的(de)肝細胞壞死、殘存肝細胞結節性再生、結締組織增生與纖維隔形成，導緻肝小葉結構破壞和(hé)假小葉形成，肝髒逐漸變形、變硬而發展爲肝硬化(huà)。早期由于肝髒代償功能較強可(kě)無明(míng)顯症狀，後期則以肝功能損害和(hé)門脈高(gāo)壓爲主要表現，并有多(duō)系統受累，晚期常出現上消化(huà)道出血、肝性腦(nǎo)病、脾功能亢進、腹水(shuǐ)、癌變等并發症。

肝硬化(huà)的(de)原因 

引起肝硬化(huà)的(de)病因很多(duō)，可(kě)分(fēn)爲病毒性肝炎肝硬化(huà)、酒精性肝硬化(huà)、代謝性肝硬化(huà)、膽汁淤積性肝硬化(huà)、肝靜脈回流受阻性肝硬化(huà)、自身免疫性肝硬化(huà)、毒物(wù)和(hé)藥物(wù)性肝硬化(huà)、營養不良性肝硬化(huà)、隐源性肝硬化(huà)等。
1、病毒性肝炎：乙型、丙型和(hé)丁型肝炎病毒引起的(de)慢(màn)性肝炎是我國肝硬化(huà)的(de)主要病因，占50～60%。病毒持續存在、中到重度的(de)肝髒壞死炎症以及纖維化(huà)是演變爲肝硬化(huà)的(de)主要原因。
2、慢(màn)性酒精性肝病是歐美(měi)國家肝硬化(huà)常見的(de)原因。
3、非酒精性脂肪性肝病是僅次于上述兩種病因的(de)常見的(de)肝硬化(huà)前期病變，且有增加趨勢。
4、長(cháng)期的(de)膽汁淤積、藥物(wù)或毒物(wù)、遺傳和(hé)代謝性疾病、血吸蟲病、免疫紊亂等均可(kě)造成肝細胞變性、壞死、纖維化(huà)，進而進展爲肝硬化(huà)。
5、誘發因素：肝硬化(huà)由多(duō)種慢(màn)性肝病進展而來(lái)，因此，任何對(duì)肝髒正常功能有影(yǐng)響的(de)不良因素，均可(kě)視作肝硬化(huà)的(de)誘發因素，如嗜酒、肥胖、糖尿病、高(gāo)甘油三脂血症、過度勞累、化(huà)學藥物(wù)、某些保健品等。

肝硬化(huà)的(de)症狀 

肝硬化(huà)的(de)起病和(hé)病程一般緩漸，可(kě)能隐伏數年至十數年之久（平均3-5年）。起病時(shí)可(kě)無症狀，病情可(kě)逐漸發展。肝髒在早期腫大(dà)，晚期堅硬縮小。

肝硬化(huà)的(de)臨床表現分(fēn)爲代償期和(hé)失代償期，代償期可(kě)有肝炎臨床表現，亦可(kě)隐匿起病。可(kě)有輕度乏力、腹脹、肝脾輕度腫大(dà)、輕度黃(huáng)疸、肝掌、蜘蛛痣等表現。失代償期有肝功能受損及門靜脈高(gāo)壓症候群：

①全身症狀：乏力、消瘦、面色晦暗，尿少、下(xià)肢水(shuǐ)腫。

②消化(huà)道症狀：食欲減退、腹脹、胃腸功能紊亂等。

③出血傾向及貧血：齒龈出血、鼻衄、紫癜、貧血。

④内分(fēn)泌障礙：蜘蛛痣、肝掌、皮膚色素沉著(zhe)、女(nǚ)性月(yuè)經失調、男(nán)性乳房(fáng)發育等。

⑤低蛋白血症：雙下(xià)肢水(shuǐ)腫、尿少、腹腔積液、肝源性胸腔積液。

⑥門脈高(gāo)壓：脾大(dà)、脾功能亢進、食管-胃底靜脈曲張，腹壁靜脈曲張。

肝硬化(huà)的(de)傳統治療手段

1、日常護理(lǐ)

（1）對(duì)于肝硬化(huà)患者,不能過度勞累，應注意勞逸結合。

（2）日常飲食中，應保證患者每日所需營養的(de)充足供給，多(duō)吃(chī)維生素豐富、易消化(huà)的(de)食物(wù)。（3）對(duì)于脂肪含量過多(duō)的(de)食物(wù)，不宜多(duō)吃(chī)，但也(yě)不用(yòng)限制過嚴。有腹水(shuǐ)時(shí)飲食宜少鹽，以清淡爲主。

（4）肝功損害顯著或血氨偏高(gāo)有發生肝性腦(nǎo)病傾向者，應暫時(shí)限制蛋白質的(de)攝入，禁酒，避免進食粗糙及硬性食物(wù)。

2、手術療法肝移植，人(rén)工肝雖是目前主要的(de)治療手段，對(duì)于改善肝功能、延長(cháng)患者的(de)生存期起到了(le)積極的(de)效果。但由于肝源缺乏、手術費用(yòng)較高(gāo)及術後排斥反應等問題，使得(de)肝移植幹預并未得(de)到廣泛應用(yòng)。

3、藥物(wù)治療可(kě)參考正規醫生的(de)意見，适當使用(yòng)護肝藥物(wù)，但要注意做(zuò)到适當和(hé)适量，過度使用(yòng)反而會加重肝髒負擔而适得(de)其反。

幹細胞改善肝硬化(huà)的(de)機制

（1）直接分(fēn)化(huà):在肝損傷微環境的(de)影(yǐng)響下(xià)，間充質幹細胞可(kě)以定植、增殖并分(fēn)化(huà)爲肝細胞；
（2）旁分(fēn)泌途徑:間充質幹細胞可(kě)分(fēn)泌不同水(shuǐ)平的(de)細胞因子，表現出抗炎作用(yòng)，促進肝細胞再生；
（3）細胞融合:間充質幹細胞可(kě)以直接與肝細胞融合，從而啓動細胞增殖的(de)過程；
（4）降解:間充質幹細胞通(tōng)過高(gāo)表達的(de)基質金屬蛋白酶降解細胞外基質，直接降解沉積在肝髒的(de)過量細胞外基質，從而緩解肝纖維化(huà)；
（5）免疫調節功能:間充質幹細胞不僅可(kě)以分(fēn)化(huà)爲肝細胞，而且在體内具有免疫調節功能，可(kě)以減輕肝髒的(de)炎症反應和(hé)損傷。

間充質幹細胞幹預肝病的(de)最新研究成果

王福生院士團隊在國際肝病學雜(zá)志（Hepatology International）發表的(de)研究結果（預印本）顯示，臍帶間充質幹細胞顯著改善了(le)失代償性肝硬化(huà)的(de)肝功能及長(cháng)期生存率。

王福生院士團隊，早在2012年就發現，接受間充質幹細胞回輸技術的(de)患者腹水(shuǐ)量明(míng)顯減少，肝功能顯著改善。在本次研究中更是進一步證明(míng)了(le)他(tā)的(de)理(lǐ)論。
本項臨床試驗有219例乙肝相關代償期肝硬化(huà)患者參加，對(duì)照(zhào)組111人(rén)，幹預組108人(rén)，随訪時(shí)間長(cháng)達75個(gè)月(yuè)，保證了(le)研究的(de)長(cháng)期療效評估。

其中，幹預組每間隔4周回輸一次臍帶幹細胞，共3次，同時(shí)兩組都接受常規治療，随訪結果顯示：臍帶間充質幹細胞幹預肝硬化(huà)是安全且耐受的(de)，有效改善了(le)代償性肝硬化(huà)患者生存率。

安全性：從長(cháng)期安全性上看，臍帶間充質幹細胞幹預組沒有發現明(míng)顯的(de)副作用(yòng)和(hé)治療相關并發症，沒有比常規治療更高(gāo)的(de)風險。

有效性：臍帶間充質幹細胞幹預技術明(míng)顯改善了(le)患者肝髒功能，恢複了(le)各項肝髒指标，通(tōng)過Landmark分(fēn)析，在13個(gè)月(yuè)至75個(gè)月(yuè)的(de)随訪時(shí)間，臍帶間充質幹細胞幹預組的(de)總生存率明(míng)顯高(gāo)于對(duì)照(zhào)組。

這(zhè)表明(míng)，臍帶間充質幹細胞幹預肝硬化(huà)可(kě)明(míng)顯改善患者肝功能、減少并發症、改善生活質量、并有效提高(gāo)生存期，且治療是無副作用(yòng)，安全可(kě)靠的(de)。

間充質幹細胞用(yòng)于肝硬化(huà)的(de)臨床研究

案例一

深圳市第三人(rén)民醫院在肝病治療上臨床經驗豐富，積極開展新技術、新療法，對(duì)于間充質幹細胞治療肝病開展了(le)一系列研究[2]。研究結果表明(míng)，間充質幹細胞對(duì)改善失代償期間肝硬化(huà)患者白蛋白、凝血酶原的(de)功能有明(míng)顯效果。選取院内90例失代償期肝硬化(huà)患者随機分(fēn)爲試驗組和(hé)對(duì)照(zhào)組，試驗組應用(yòng)外周靜脈注入臍帶間充質幹細胞 + 常規治療方案，在治療第0 周、4周、8周後，臨床表現、體征指标顯示患者在1~3周内水(shuǐ)腫、乏力、尿少等症狀有所緩解，4~8周内症狀持續好轉，試驗組在第 8 周後肝功能合成指标( ALB) 較治療前具有明(míng)顯的(de)改善。

人(rén)臍帶間充質幹細胞治療失代償期肝硬化(huà)具有良好的(de)治療效果，可(kě)明(míng)顯改善失代償期肝硬化(huà)患者白蛋白、凝血酶原的(de)功能。

案例二

安徽醫科大(dà)學附屬解放軍臨床學院聯合解放軍第一〇五醫院在《中國組織工程研究》發表論文，探討(tǎo)人(rén)臍帶間充質幹細胞對(duì)失代償期乙型肝炎肝硬化(huà)患者免疫功能及預後的(de)影(yǐng)響。

将118例失代償期乙型肝炎肝硬化(huà)患者随機分(fēn)爲2組，對(duì)照(zhào)組(n=59)進行内科常規治療，觀察組(n=59)在内科常規治療的(de)基礎上進行人(rén)臍帶間充質幹細胞移植，先經肝固有動脈注射10mL幹細胞懸液，然後經靜脈注射10mL幹細胞懸液，細胞總數爲(4.0-4.5)×10^8。治療後12周，兩組MELD評分(fēn)、Child-Pugh分(fēn)級評分(fēn)顯著降低，觀察組并發症發生率低于對(duì)照(zhào)組，觀察組生存率提高(gāo)。

在免疫方面，抑制T、B淋巴細胞的(de)增殖和(hé)T8細胞的(de)增殖、分(fēn)化(huà)，上調Treg細胞，抑制炎症，減輕肝組織炎症程度。

随著(zhe)全球範圍内臨床研究深入開展，幹細胞療法将在肝病幹預中發揮愈發重要的(de)作用(yòng)，相信在不久的(de)未來(lái)，無論是肝炎還(hái)是需要肝移植治療的(de)重症肝病，都會迎來(lái)更好的(de)治療局面，爲肝髒疾病的(de)治愈帶來(lái)希望。